美国总统特朗普（Donald Trump）上周末的一条推特改变了制药行业对羟氯喹的固有观点，羟氯喹是一种抗疟疾药物，自20世纪50年代开始使用，现在被用于治疗各种自身免疫性疾病。

特朗普曾在推特上写道：“羟氯喹和阿奇霉素珠联璧合，有机会成为医学史上最伟大的药物之一。感谢FDA特批该药物临床使用的限制性法规条款！希望它们都能立即投入使用。人民在不断死去，需要赶紧行动起来，愿上帝保佑人民！”

笔者分析了特朗普引用的文献研究，以了解这些药物的疗效，我们是否能够在治疗这种影响全世界超过2个月新冠病毒的道路上更进一步。我们的研究结果表明，现在将这对组合称为历史的“转机”还为时过早。

下面是笔者的详细分析：

赛诺菲并未在法国进行的研究

美国总统特朗普在推特上引用了在法国进行的一项研究结果，该研究结果上周发表在《国际抗菌药物杂志》上，标题是“羟氯喹和阿奇霉素联用治疗COVID-19的：一项开放性非随机临床试验的结果”。

这项研究是在马赛地中海感染研究中心（IHU Méditerranée Infection）的蒂莫内医院进行的，Didier Raoult教授于3月16日（星期一）发表了一段视频，解释了这些试验。马赛地中海感染研究中心的所有患者均在10天内每天3次口服200毫克的硫酸羟氯喹。

社交媒体的帖子错误地将这项法国的研究理解为该国最大制药商赛诺菲进行的一项试验，并继续推荐赛诺菲的羟氯喹（中国商品名：赛能）为“抗冠药”。

该研究出版的文章中并没有提到赛诺菲或“赛能”，将其资金支持归功于法国政府。

羟氯喹联合阿奇霉素对Covid-19的抑制作用

该研究结果的分析表明，在接受治疗的第6天， 36名患者的治疗效果分别为：

l  羟氯喹与阿奇霉素联用，治疗有效率为100%（6/6患者检测为阴性）

• 仅用羟氯喹，治疗有效率为57%（8/14的患者测试为阴性）

• 进行对照治疗的对照组（论文中未描述）13%（2/16患者测试为阴性）

鲜为人知的细节是：1名患者死亡，3名患者转入重症监护室

其实，最初该研究纳入了42名患者，而不并非36名患者。一则文章揭露了这6例接受羟氯喹治疗患者退出试验的细节，这些患者未能完成试验，并且不能在第6天检测是否存在Covid-19的原因是：

• 三名仍呈阳性的病人被转移到重症监护室（ICU）

• 一名患者在第2天检测结果为阴性，但在第3天死亡

• 一名患者在第1至3天检测呈结果阳性，但因恶心而停止羟氯喹的治疗

• 一名患者在第1、2天检测结果呈阴性后出院

该文章还强调，一名患者在仅接受羟氯喹治疗的第6天检测结果仍呈阳性，除接受羟氯喹外，还接受了阿奇霉素治疗，并在第9天治愈了感染。

然而，其中另一名服用羟基氯喹和阿奇霉素联合用药的患者在第6天检测结果为阴性，但在第8天检测结果为阳性。

阴性结果诊断标准很低

在法国的该项试验中，使用了实时荧光定量 PCR（RT-PCR）测试方法来确定患者是否患有Covid-19，并记录了扩增曲线达到阈值时的循环圈数（CT）的读数。

实时荧光定量 PCR（RT-PCR）是建立在诺贝尔奖获得者的PCR技术或聚合酶链式反应（polymera chain reaction）的基础上，聚合酶链式反应是一种DNA扩增技术，实验室通常使用这种技术将微量的DNA扩增至足够实验需求的量，以便进行分析。为了让科学家检测出像Covid-19这样的病毒，他们还需要将病毒由单链RNA构成的基因组转化为DNA。为了做到这一点，就需要使用一种叫做逆转录酶的酶。

将这两种技术结合起来，就产生了RT-PCR，只有当DNA与荧光基团结合时，这些荧光基团才能发光，这样通过PCR扩增DNA就能使科学家计算出有多少DNA。

循环阈值（CT）是荧光信号穿过既定阈值所需的循环次数。CT水平也与样本中目标核酸的数量成反比（即CT水平越低病毒载量越大）。

根据美国食品和药物管理局（FDA）网站上公布的检测方法，“当所有对照对照组正常时，如果所有Covid-19标记物（N1，N2）在40个循环（<40.00 Ct）内未超过阈值线，则认为样本为阴性”。

而法国的研究报告显示，与FDA公布的40个循环检测要求相比，该研究的CT值为35，即35个循环（<35.00 Ct）内未超过阈值线就为阴性结果，这表明该研究的阴性结达不到FDA的检测要求。

此外，由于较低的CT值表明核酸载量较高，在研究开始时患者的CT值小于22的所有病例中，他们在仅使用羟基氯喹治疗时未检测出阴性。

而羟基氯喹与阿奇霉素联合用药仅对CT值大于23的患者有效。

羟氯喹的需求量预计会激增

在特朗普的推特发布之后，诺华承诺等新增治疗Covid-19获批后后，将捐赠最多1.3亿片羟氯喹片，Mylan也宣布将加大生产能力，生产5000万片羟氯喹片，Teva也表示将向美国各地的医院捐赠1600万片羟氯喹片。

国际API市场上充斥着对硫酸羟氯喹、磷酸氯喹的需求（尽管在长期使用中羟氯喹的临床安全性优于氯喹，并且允许更高的日剂量），阿奇霉素和原料药供应商也已告知笔者，他们的产能已售罄。

由于药店的药品已经用完，FDA出人意料地解禁了4年前被禁售的印度Ipca Labs（氯喹和羟氯喹的主要生产商之一）制剂。该公司发布上市公司公告，由于某些药品原料和制剂的短缺影响可能临床医疗供给，该公司的硫酸羟氯喹和磷酸氯喹原料药及硫酸羟氯喹片的FDA出口警告已部分解除。2019年8月，在最近的这次检查中，FDA发现Ipca的质量部门出现了“一连串的违规”。

笔者的观点

笔者支持这项研究的作者，他们自己也承认“我们的研究有一些局限性，包括样本量小，长期随访结果有限，6名患者退出研究，但是在目前的情况下，我们认为我们的研究结果应该与科学界共享。”

当全世界都在拼命寻找解决办法的时候，客观看待结果的两面性是很必要的。必须重申的是，我们距离找到近年来最大的一次紧急医疗事故的快速解决方案还很遥远。