2023年9月12日，美国FDA官网ANDA更新内容，FDA仿制药计划启动了一项新的试点规则，为仿制药申请人提交简化新药申请（ANDAs）资料中使用模型整合实证（MIE）方法建立生物等效性（BE）提供会议机会。

使用MIE方法建立BE越来越普遍，特别是在开发具有挑战性的产品时，如长效注射剂，口服吸入药物和局部应用的皮肤病学药物。制药工业界定期寻求FDA对实施MIE规范实践的反馈，包括通用模型方法和解决复杂科学和监管问题的官方指导。

MIE试点计划的主要目标是促进行业和FDA之间前期和关节问题的互动，讨论与MIE方法相关的科学推进议题，以便在仿制药开发中建立BE。该试点将促进仿制药开发商与FDA之间加强科学交流，特别侧重于采用定量方法和建模技术。

新的MIE试点计划旨在：

• 解决多个产品中的常见问题以及当前 Pre-ANDA和 ANDA 会议范围或重点之外的非复杂药品的棘手问题

• 提供一个专门的平台，在产品开发周期中，最好是在计划的早期阶段，深入讨论与MIE实施相关的科学和技术问题。

根据MIE试点计划，如果会议涉及以下方面，则可以批准会议：

• 以MIE为重点的创新BE建立方法，这些方法在现有的GDUFA科学会议上无法有效解决

• 基于生物制药分类系统 （BCS） 的具有复杂方法/建模的非复杂产品 - 基于生物豁免和/或其他研究豁免

• 用于BE建立和评估的新型数据分析工具和方法（例如，机器学习和人工智能等）

总体而言，该试点计划是行业探索拟议的MIE方法，获得FDA关于其可行性和进步的建议，并解决相关科学和技术问题的专门监管平台。

FDA仿制药办公室将于2023年10月1日开始接受试点项目的会议请求。FDA将持续接收MIE试点计划下的会议请求，直到举行足够数量的MIE会议。FDA将在第一年年底或举行五次会议后（以先发生者为准）评估试点计划，以确定试点计划的下一阶段。

描述评估请求和举行MIE会议的程序和时间线的流程图ⁱ

基于模型的药物研发(MIDD)是一种方法，利用来自临床前和临床暴露数据、生物学和统计学模型来指导药物开发和决策。它旨在整合来自不同数据源的信息，通过Modeling & Simulation产生不能或不可能通过实验获取的信息从而帮助减少不确定性和降低失败率。模型引导的药物研发是支持药物开发和监管审查的强大方法。美国食品和药物管理局 (FDA) 拥有丰富的 MIDD 应用历史。MIDD 应用跨越新药、仿制药和生物制品开发的生命周期。 

FDA MIDD 的演变ⁱⁱ

{上图简要总结了FDA每个十年的主要亮点以及未来的展望。缩写：ICIVC——体外-体内相关性；PK/PD——药代动力学/药效学；popPK——群体药代动力学；D/R——剂量反应；E/R——暴露-反应；CTS– 临床试验模拟；EOP2A——2A阶段结束；PBPK——基于生理学的药代动力学；DDI——药物间相互作用；DDT——药物开发工具；MIDD——基于模型的药物开发；QCP——定量临床药理学；PBBM——基于生理学的生物制药模型；RWD/RWE – 真实世界数据/真实世界证据; RTRT——实时发布测试；MIE——模型整合实证; PDUFA - 处方药使用者付费法。}

2020年CDE也发布了首个模型引导的药物研发（Model-Informed Drug Development, MIDD）的指导原则(征求意见稿ⁱⁱⁱ）原则中对MIDD基本理念、药物研发中心扮演角色、模型分析类别以及模型分析的实施流程均做了比较详细的描述。

 MIDD在药物研发生命周期中的应用示意图

  图片引自《征求意见稿》

随着FDA受理新药申请 (NDA) 批准后获得更多信息和知识，一个新概念模型整合实证(MIE)作为 MIDD 的延续体系，已经在仿制药开发领域出现。MIE 是指使用模型生成的信息，例如虚拟生物等效性 (VBE) 研究模型，不仅可以规划关键研究，还可以作为验证性证据。结合相关BE 测试，MIE 可以支持传统体内BE 研究的替代方案，包括但不限于 PK、PD 或比较临床终点 BE 研究作为验证性信息。

新药综合药物开发模型^iv

{x轴表示产品研发的时间y轴表示新药临床性能的置信区间。从下到上的三条线表示药物开发中的模型、数据和模型集成证据轴。模型综合证据线是虚线，代表了监管决策背后隐藏的信心水平。从这个角度来看，模型综合证据代表了驱动临床结果的定量关系的数据和知识的整合。}

创新本质上是做前人没有做过的研究，走友商没有走通的路……新的模型方法可以更高效、更科学解决当下的药品研发问题，带来了新的机会，尤其是一些复杂制剂的研究，如长效注射剂，口服吸入药物和局部应用的皮肤病学药物。期待今年FDA MIE试点会议能够成功召开，为制药工业界和各国药政监管机构带来新的评价理论和实践范例。