万达制药公司 (Vanda Pharmaceuticals) 已上市十年的昼夜节律药物 Hetlioz （他美替安）于 2023 年法院判决该药物多项专利无效，Vanda积极应对向美国最高法院提起上诉。但近日美国最高法院驳回了Vanda的诉讼请求，该公司的前景变得更加黯淡。

2023 年全年，Hetlioz（他美替安） 的销售额略高于 1 亿美元，比 2022 年的 1.597 亿美元急剧下降 37%。

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根据周一公布的 SCOTUS 判决清单，高等法院驳回了 Vanda 对美国联邦巡回上诉法院 2023 年 5 月裁决提出异议的请求，大约四个月前，该公司向最高法院提出上诉，要求复核该裁决。

早在 2018 年，Vanda 就首次在特拉华州起诉以色列Teva制药和加拿大Apotex制药，指控仿制药制造商在申请生产该药物的仿制药后，侵犯了 Hetlioz 的某些专利权益，该药物于 2014 年首次获得 FDA 批准用于治疗非24小时睡眠觉醒障碍。

2022 年 12 月，特拉华州联邦法院驳回了Vanda的侵权索赔，并进一步裁定 Vanda 的Hetlioz四项相关专利无效。据路透社报道，上诉法院于 2023 年维持了这一裁决，Vanda 走投无路于 1 月份寻求最高法院的援助。

Vanda专利攻防战的失败可能会给该公司及Hetlioz 商业化道路带来沉重打击。2023 年全年，Hetlioz 的销售额略高于 1 亿美元，比 2022 年的 1.597 亿美元急剧下降 37%。在其最新公布的财报中，Vanda 将销售额下降归咎于Hetlioz 仿制药在美国推出。Vanda 2023 年总收入为 1.926 亿美元，其中 Hetlioz 销售额占比略高于 50%。由于最高法院驳回的消息，万达周一股价下跌约 4.3%。

3 月初，FDA拒绝了Vanda 就监管机构 2019 年因时差反应障碍（JLD） Hetlioz 举行听证会的请求。另外，Vanda 大约在同一时间透露，FDA 也因为失眠而拒绝了 Hetlioz 的增补适应症请求。美国睡眠医学会将睡眠障碍和白天嗜睡列为 JLD 的基本特征，例如旅行者因快速频繁变换时区而导致夜间睡眠和或白天嗜睡受到时区认知干扰，倒时差治疗目前还缺乏有效的手段，需要旅行者自我克服，不适感的时长和严重程度个体差异大。第二次拒绝是在 FDA 2月份提醒 Vanda 发现该药物失眠应用中的缺陷之后，Vanda 在当时的一份新闻稿中表示，“排除了对标签和上市后要求/承诺的讨论”。

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他美替安是与两种高亲和力褪黑素受体Mel1a(MT1R)和Mel1b(MT2R)特定结合的昼夜节律调节剂。这些受体以高密度存在于大脑的视交叉上核(SCN)中，其可负责同步睡眠/觉醒循环。他美替安在先前的临床研究中据显示可改善睡眠参数，其模拟了昼夜节律生物钟的去同步作用。他美替安迄今为止已在数百个个体中进行了研究，并且显示了良好的耐受性特征。他美替安可用于治疗患者体内自由运转的昼夜节律(包括光感损伤的患者，例如，失明患者)。

他美替安是具有约78℃的熔点(DSC)的白色至灰白色粉末且极易溶于或任意溶于95％的乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、聚乙二醇(PEG-300和PEG-400)，并且仅微溶于水。他美替安在水中的饱和溶液的自然pH为8.5，并且其水溶性基本上不受pH的影响。相对于，他美替安具有对于MT2R比对MT1R大2至4倍的亲和力。其对于MT1R的亲和力(Ki)为0.3至0.4，而对于MT2R的亲和力为0.1至0.2。

万达制药在中国已经取得相关专利保护，具体专利申请号CN201380016945 .6，该专利目前状态有效，预计2033年1月25日到期。